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二尖瓣狭窄最主要的病因是风湿热，多见于20-40岁的青壮年，约70%为女性，50%左右的患者没有急性风湿热的病史，但有反复链球菌感染导致的上呼吸道感染病史。急性风湿热后至少需要2年或更长时间，才能形成二尖瓣的狭窄，多次反复发作的急性风湿热，比仅发作一次出现二尖瓣瓣口狭窄的病理改变要早。单纯的二尖瓣狭窄约占风湿性心脏病的25%，二尖瓣狭窄伴二尖瓣关闭不全，占患者的40%左右，同时主动脉瓣也常受累。二尖瓣狭窄少见的病因还包括先天性的发育异常、瓣环的钙化，如老年人常见的瓣膜退行性变。另外结缔组织病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病等，也可以出现二尖瓣的狭窄。