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阿奇霉素常见不良反应包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，其发生率较红霉素低；少见头晕、头痛、及发热、皮疹、关节痛等过敏反应，少数患者可见一过性中性粒细胞减少、血清转氨酶升高；严重不良反应包括角膜溃烂、重症多形性红斑、中毒性表皮剥脱性坏死、血管性水肿、过敏性休克、重症肌无力。儿童患者还可出现贫血、发烧、面部水肿、咳嗽、咽炎、结膜炎等不良反应。另外，阿奇霉素会引起非敏感菌的二重感染。